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为华生物脂质体材料DMG-PEG2000在RNA药物中的应用

发表时间:2022-10-21

为华生物脂质体材料DMG-PEG2000结构式:

品牌:为华生物

产地:中国广州

品名:1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000

中文译名:1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000

分子式:C122H242O50

分子量:2509.2

DMG-PEG2000的短链(肉豆蔻酸,C14)比长链(硬脂酸,C18)半衰期(体内半衰期<30min)小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂质体与细胞间的相互作用及吸附ApoE(人体载脂蛋白之一)的能力,获得最佳的肝细胞基因沉默效果。 

从结构式上就能看出,通过PEG化修饰了一种短链脂质,C14比常见的DSPE-mPEG2000的C18链短一些,直接导致脂质“锚”嵌插入脂质膜较“浅”,在体循环过程中比较容易脱落。但是更好的解决了“PEG-dilemma”。
PEG-dilemma 主要有三点:
1、 PEG链的空间位阻作用屏蔽脂质体与细胞膜间的相互作用,抑制靶细胞对脂质体的摄取;
2、 屏蔽脂质体与内涵体膜间的相互作用,妨碍 “内涵体逃逸”,导致 RNA被降解无法顺利进入细胞质;
3、 多次注射 PEG 化脂质体诱发免疫反应,引起加速血液清除(ABC)现象。一般的解决办法有:降低脂质体表面PEG 的密度;使用可断裂的 PEG-脂质间linker,如酯键、腙键、肽键;使用短链脂质,如采用C14脂质锚定较C18更易于 PEG 从粒子表面解离。

“溶酶体/内涵体逃逸”是RNA类药物递送的关键,药效高低与其有着直接的关系。使用含有短烷基链的聚乙二醇脂质,可以同时实现体内逃逸和快速解离,以此来对抗PEG化造成的“内涵体逃逸”失败现象。