氨基酸组成的Aβ短肽：Aβ多肽的化学性质分析

Aβ多肽的化学性质受其氨基酸组成与侧链官能团的影响显著，呈现独特的氧化还原活性、金属离子结合能力及化学反应倾向。其分子骨架由20种天然氨基酸通过肽键连接形成，含多个亲/疏水性残基及活性位点，例如甲硫氨酸（Met35）、组氨酸（His6/13/14）和半胱氨酸（Cys模拟氧化位点）。这些基团赋予Aβ多肽多维度化学特性，直接影响其聚集行为及生物毒性。

氧化还原敏感性是Aβ多肽的核心化学特性之一。Met35残基中的硫醚基团（—S—CH?）易被ROS（如H?O?）氧化为亚砜（—SO—CH?）或砜（—SO?—CH?），导致分子构象由α-螺旋向β-折叠转变，加速纤维化进程。实验表明，Met35氧化态Aβ42对神经元的毒性较还原态增强3-5倍，其机制可能涉及氧化产物与线粒体膜磷脂的共价修饰，诱发膜电位崩溃。

金属离子螯合是Aβ多肽化学性质的另一关键特征。His6/13/14的咪唑环、Glu11/22的羧基及Asp1的负电荷可形成双核或三核金属结合位点，尤其对Cu2?（Kd≈10?12 M）和Zn2?（Kd≈10?? M）具有高亲和力。金属螯合后，Aβ多肽可催化H?O?歧化生成羟基自由基（·OH），导致DNA断裂和脂质过氧化。例如，Cu2?-Aβ复合物通过芬顿反应将H?O?转化为·OH的速率较游离Cu2?提高200倍，显著加剧氧化应激。

共价修饰与聚集调控进一步揭示Aβ的化学动态性。糖基化（如N端Asn糖链修饰）可抑制纤维化，而脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛，HNE）可与Lys残基形成迈克尔加合物，稳定β-折叠结构。此外，Aβ多肽的C端自由羧基可与血清白蛋白的Lys残基发生酰化反应，形成共价复合物，影响其体内半衰期。这些动态化学修饰共同构建了Aβ在生理/病理环境中的行为谱系，为阿尔茨海默病治疗靶点开发提供了分子基础。