DBCO-VC-PAB-MMAE（二苯并环辛炔-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基-单甲基澳瑞他汀 E）

二苯并环辛炔-VC-对氨基苄氧羰基-单甲基澳瑞他汀 E，别名DBCO-VC-PAB-MMAE

DBCO-VC-PAB-MMAE（二苯并环辛炔-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基-单甲基澳瑞他汀 E）是一种抗体偶联药物（ADC）的典型载荷单元，其生物活性高度依赖于模块化设计的协同效应。DBCO基团通过无铜点击化学与含叠氮基团的抗体共价结合，形成稳定的酰胺键连接，确保药物分子精准锚定于肿瘤细胞表面特异性抗原。该过程无需外源催化剂，仅依赖生物正交反应的高效性与选择性，显著降低脱靶风险，同时保留抗体的靶向识别能力。

被内吞进入靶细胞后，VC-PAB连接子在溶酶体酶作用下发生两步断裂：首先，缬氨酸-瓜氨酸肽键被组织蛋白酶B特异性水解，释放对氨基苯甲醇中间体；随后，PAB基团通过1,6-消除反应自发消除，触发MMAE载荷的精准释放。该酶解过程严格依赖肿瘤微环境中的酸性条件与高表达酶活性，形成空间选择性激活机制，最大限度减少对正常组织的毒性暴露。

释放的MMAE作为微管蛋白抑制剂，通过共价修饰β-微管蛋白第239位半胱氨酸，阻断微管动态平衡，诱导细胞周期停滞于G2/M期并启动凋亡通路。其高亲和力结合与不可逆修饰特性，赋予MMAE对快速增殖肿瘤细胞的强效杀伤作用。此外，MMAE的疏水性结构可穿透细胞膜，产生旁观者效应，对邻近抗原阴性肿瘤细胞形成间接杀伤，增强对异质性肿瘤的治疗覆盖率。

该分子的生物活性还体现在药代动力学优势中：DBCO的疏水性有助于延长循环半衰期，而连接子的稳定性可防止载荷提前释放。临床前模型显示，其抗肿瘤活性呈现剂量依赖性，且在低剂量下即可显著抑制肿瘤生长。这种将靶向递送、酶控释放与强效细胞毒作用相结合的设计策略，使DBCO-VC-PAB-MMAE成为ADC领域中兼具安全性与疗效潜力的代表分子。